Категории
Терапия
Диагностика
Медицина
Диагностика
Зрение
ЗОЖ
Гипертония
Терапия
Медицина

Разделы
Новости (архив)
Консультации
Диеты
Сайты для женщин
Конференции
Дневники
Знакомства
Книги


геморрой где лучшие врач проктоколог казань]
Задержка 6 дней болит живота


аденома надпочечника операция фото]
Можно ли делать массаж при вегето-сосудистой дистонии




Дальнозоркость: Пропедевтика границы печени

Пропедевтика границы печени

Печень и холестерин-ассоциированная патология

По материалам XV Российской гастроэнтерологической недели, 12-14 октября 2009 года, г. Москва

 

Проблема холестеринассоциированной патологии давно вышла за пределы кардиологии. Сегодня врачи всех специальностей обеспокоены повышением сердечнососудистой заболеваемости, влиянием кардиологических препаратов на другие органы и системы. Предметом обсуждения симпозиума, проходившего в рамках XV Российской гастроэнтерологической недели при поддержке компании «ПРО.МЕД.ЦС Прага а.с.», стала междисциплинарная проблема, решение которой совместно искали ведущие гастроэнтерологи и кардиологи России.

 

Открывая симпозиум, доктор медицинских наук Оксана Михайловна Драпкина (Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко) вы ступила с докладом «Неалкогольная жировая болезнь печени и риск кардиоваскулярных нарушений».

 

– В последние годы возрос интерес к проблеме неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Это заболевание чаще всего протекает бессимптомно. Однако НАЖБП – далеко не безобидное состояние, связанное с перееданием, а представляет серьезную проблему развития сердечнососудис тых заболеваний и их осложнений. НАЖБП в основном встречается у пациентов с избыточной массой тела. За последние 1015 лет во всех возрастных группах значительно увеличилось количество людей с избыточной мас сой тела, и у 2/3 из них диагностируют стеатоз печени. В США НАЖБП диагностируется очень часто – на нее приходится почти 70% заболеваний пече ни. Распространенность неалкогольной жировой инфильтрации печени в европейских странах составляет 10 24% в общей популяции населения и 5774% среди тучных людей. В странах Азии эпидемиология и клиническая картина НАЖБП имеет свои особенности. Распространенность сравнима с таковой в странах Западной Евро пы и составляет около 15%, но среди больных преобладают люди с нормаль ной массой тела. Кроме того, есть данные о более высоком риске сердечно сосудистых осложнений при этой патологии.

 

Картина поражения печени, подобная наблюдаемой при алкогольном гепатите, у лиц, не употребляю щихгепатотоксичных доз алкоголя, впервые была описана J. Ludwig в 1980 г. Дальнейшая разработка этой проблемы позволила выявить тесную связь НАЖБП с ожирением, особенно висцеральным, и инсулинорезис тентностью, что послужило предпосылкой для включения НАЖБП в состав метаболического синдрома (МС). В качестве современной моде ли патогенеза НАЖБП предложена теория «двух ударов». Сегодня печень рассматривается как орган мишень при ожирении. При этом ожирение – первый удар, вызывающий развитие стеатоза. Печень игра ет важнейшую роль в прогрессировании МС, активно участвуя в его патогенезе прежде всего путем воз действия на инсулинорезистентность. В условиях инсулинорезистентности увеличивается липолиз в жировой ткани, избыток же свободных жирных кислот поступает в печень. В итоге количество жир ных кислот в цитоплазме гепатоцитов резко возрастает, формируется жировая дистрофия гепатоцитов. Одновременно или последовательно развивается окислительный стресс – второй удар, сопровождающийся формированием воспалительной ре акции и развитием стеатогепатита. В 2005 г.

Рис. 1. Динамика липидного спектра крови на фоне терапии статинами и препаратом УРСОСАНпри МС и НАЖБП

 

Международная диабетическая федерация (International Diabetes Federation, IDF) определила единые критерии установления диа гноза «метаболический синдром». Ранее существовавшие критерии постановки диагноза МС (WHO, NCEP ATP III, IDF, ADA) несколько отличались в отношении комплекса симптомов МС и интервалов показателей. Согласно рекомендациям IDF (2005) обязательным критерием МС является центральное (абдоминальное) ожирение (окружность талии более 94 см для мужчин и более 80 см для женщин европеоидной расы) в сочетании как минимум с двумя из следующих четырех факторов:

 

  • повышение уровня триглицеридов (ТГ) более 1,7 ммоль/л, или специфическое лечение дислипидемии;
  • снижение концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) менее 1,03 ммоль/л у мужчин и менее 1,29 ммоль/л у женщин, или специфическая гипохолестеринемическая терапия;
  • повышение артериального давления: систолического более 130 мм рт. ст. или диастолического более 85 мм рт. ст., или антигипертензивная терапия;
  • повышение уровня глюкозы венозной плазмы натощак более 5,6 ммоль/л, или ранее выявленный сахарный диабет 2 типа.

 

Нарушения липидного обмена носят системный характер и в обязательном порядке сопровождаются изменением функции печени. Еще в 2003 г. Амери канская ассоциация клинических эндокринологов признала НАЖБП неотъемлемым компонентом МС. У 90% больных МС встречается НАЖБП. Наличие данной патологии принято считать одним из главных факторов сердечнососудистого риска. Кроме того, не своевременно диагностированное заболевание сказывается на эффективности медикаментозной терапии компонентов МС: атерогенной дислипидемии, артериальной гипертензии, морбидного ожирения, нарушения толерантности к глюкозе.

 

Общепринятой схемы лечения НАЖБП нет. Поскольку она часто сочетается с ожирением, сахарным диабетом, гиперлипидемией, необходимо проводить коррекцию этих состояний, то есть лечить МС. Основным способом коррекции метаболических факторов риска является модификация образа жизни. Снижение массы тела должно сочетаться с физической активностью умеренной интенсивности минимум 30 мин в день и диетотерапией. Если изменение образа жизни не приводит к достаточному снижению риска, может потребоваться медикаментозная терапия.

 

Рис. 2. Алгоритм лечения дислипидемии и НАЖБП при МС АСТ – аспартатаминотрансфераза, АЛТ – аланинаминотрансфераза

Должна обязательно проводиться гиполипидемическая терапия в сочетании с лечебным воздействием на инсулинорезистентность и гликемию, а также гипотензивная терапия. Однако возникает ряд проблем. В частности, существуют опасения, что необходимые в лечении дислиидемии статины у больных со стеатогепатитом могут привести к развитию медикаментозных поражений печени. Известно, что повышение печеночных ферментов – наиболее частый побочный эффект статинов – наблюдается в 0,5#2% случаев и зависит от дозы препарата. Хотя заболевания печени и указаны в перечне противопоказаний для применения статинов, до сих пор не описаны случаи ухудшения течения заболеваний печени на фоне приема этого класса лекарственных препаратов. Существует ряд исследований, результаты которых показали эффективность и безопасность использования статинов в лечении НАЖБП. При дифференцированном подходе к назначению статинов пациентам с НАЖБП и дислипидемией такая терапия целесообразна. Следует отметить, что в клинической практике уровень трансаминаз при НАЖБП повышается не более чем в 1,5#2 раза, что не является противопоказанием к назначению статинов. К тому же при подключении немедикаментозных методов коррекции НАЖБП (соблюдение диеты, адекватный уровень физических нагрузок) удается достичь дополнительного снижения уровней АСТ и АЛТ.

 

Необходимо отметить, что снижение количества окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) особенно актуально у пациентов с НАЖБП, у которых их уровень повышен. Однако это свойство статинов оказалось непостоянным: аторвастатин и правастатин подавляют перекисное окисление липидов на срок до 3 мес после начала лечения и обладают незначительным дополнительным эффектом при продолжительном лечении.

 

Для пациентов с хроническими заболеваниями печени, такими как НАЖБП, вероятно, существуют иные механизмы действия статинов, которые могут иметь большое значение, но мало изучены. Например, изменение метаболизма холестерина, возможно, воздействует на метаболизм гена sonic hedgehog (sHh; «звуковой ежик»), запускающего синтез сигнальных молекул, управляющих процессом формирования различных органов и тканей в ходе эмбрионального развития. Прямое ингибирование белков гена sHh может снижать прирост массы тела, обусловленный диетическими привычками. Данные того же исследования определяют роль sHh как жизнеобеспечивающего аутокринного фактора для звездчатых клеток печени, а также его возможное участие в патогенезе цирроза печени.

 

Перспективно применение препаратов, улучшающих функцию печени, что позволяет без опаски назначать врачам статины при лечении пациентов с НАЖБП и дислипидемией. Патогенетически обоснованным при НАЖБП является назначение больным урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) – препарата УРСОСАН. К преимуществам УДХК при НАЖБП и МС относится благотворное влияние на печень и липидный спектр крови, а именно:

 

– защита гепатоцитов (мембраностабилизирующий и цитопротективный эффект);

– уменьшение воспаления (снижение продукции провоспалительных цитокинов

– IL#1, 2, 6, TNFα); – антиапоптотический эффект;

– антифибротический эффект (снижение сывороточных маркеров фиброза при НАЖБП);

– гипохолестеринемический эффект:

• ↓ всасывание холестерина в кишечнике;

• ↓ синтеза холестерина в печени;

• ↓ экскреции холестерина в желчь;

• ↑ экскреции печенью липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).

Рис. 3. Физиологическая роль желчных кислот

 

Как показали результаты исследований (рис. 1), на фоне терапии статинами и препаратом УРСОСАН при  МС и НАЖБП достижение целевых значений общего холестерина (ОХ) произошло у 90% пациентов, ТГ – у 57,5%, ЛПНП – у 67,5%, ЛПОНП – у 62,5%, ЛПВП – у 70%.

 

Исходя из указанных результатов, в практике целесообразно придерживаться определенного алгоритма лечения дислипидемии и НАЖБП при МС (рис. 2). Эффективность комбинации стандартных доз статинов и УДХК выше, чем двойной дозы статинов (C. Gelabert, 2004). Видимо, данное направление в лечении атерогенной дислипидемии у больных с НАЖБП имеет большие перспективы и требует проведения крупных контролируемых исследований.

 

Доктор медицинских наук Марина Викторовна Маевская (Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова) остановилась на современных исследованиях роли желчных кислот в метаболизме организма.

 

– На сегодняшний день желчные кислоты рассматриваются как сигнальные молекулы с системными эндокринными функциями, способные активировать МАР#киназу и рецепторы TGR5 и FXRα (рис. 3).

 

Синтез желчных кислот регулируется по механизму обратной связи с участием специфического фарнезоидного ядерного рецептора FXRα, в свою очередь регулирующего активность СYР7А1. Стимуляция FXRα желчными кислотами одновременно включает несколько механизмов утилизации липидов:

 

– увеличение количества PPAR (ядерных рецепторов пролифераторов пероксисом);

– увеличение количества тканевых рецепторов к ЛПОНП;

– рост активности липопротеидлипазы плазмы.

 

Действительно, во всех исследованиях терапия большими дозами холевой и хенодезоксихолевой кислоты (сильные неселективные агонисты FXRα) оказалась эффективной в отношении уменьшения триглицеридов в плазме, но сопровождалась побочными эффектами. УДХК – слабый агонист FXRα – оказалась единственной желчной кислотой, применение которой в больших дозах было эффективным и безопасным. Установлено, что УДХК увеличивает растворимость холестерина в желчи, защищает поврежденные холангиоциты от токсического действия гидрофобных желчных кислот, стимулирует билиарную секрецию и метаболизм желчных кислот, угнетает апоптоз гепатоцитов (В.Т. Ивашкин, 2001; У. Лейшнер, 2001; K. Lazaridis, 2001; G. Paumgartner, 2008). Эффективность УДХК в лечении неалкогольного стеатогепатита убедительно доказана в ходе исследований, проведенных в соответствии с принципами доказательной медицины (рис. 4, 5). 

О желчных кислотах и гомеостазе холестерина в печени рассказала доктор медицинских наук Елена Николаевна Широкова (Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова). – Одним из основных компонентов желчи, определяющих ее свойства, являются желчные кислоты, общее количество которых у людей составляет 35 г. Однако благодаря механизму энтерогепатической циркуляции в двенадцатиперстную кишку ежедневно поступает 20 30 г желчных кислот. Из них лишь небольшая часть (600#900 мг в сут), эквивалентная количеству, выведенному с фекалиями, синтезируется печенью. В желчи человека содержится 40% холевой кислоты, 40% хенодезоксихолевой кислоты, 20% дезоксихолевой кислоты и следы литохолевой кислоты.

 

Рис. 4. УДХК в лечении неалкогольного стеатогепатита

Рис. 5. УДХК в лечении неалкогольного стеатогепатита

 

Физиологическое значение желчных кислот разнообразно. В процессе пищеварения существенную роль играет эмульгация желчными кислотами и их производными нейтральных жиров. Большое значение имеет способность желчных кислот при достижении определенной критической концентрации образовывать крупные агрегаты – мицеллы, в которых желчные кислоты растворяют обычно малорастворимые или нерастворимые соединения, такие как холестерин, жирные кислоты, ТГ. Некоторые авторы выделяют роль отдельных желчных кислот в пищеварительном процессе. Так, хенодезоксихолевая кислота повышает концентрационную функцию желчного пузыря, нормализует уровень сывороточных липидов, повышает синтез желчных кислот (увеличение холатохолестеринового коэффициента), снижает литогенность желчи. Холевая кислота, как и хенодезоксихолевая, улучшает всасывание холестерина, углеводородов и жирорастворимых витаминов.

 

Существует два пути обмена холестерина в организме – анаболический и катаболический. К анаболическому пулу относятся экзогенный холестерин, поступающий в кровь из кишечника в составе хиломикронов, и эндогенный холестерин, вырабатываемый в печени для синтеза липопротеидов печеночными клетками. К катаболическому пулу относится холестерин, освобождающийся при распаде липопротеидов, превращающийся в печени в желчные кислоты и выделяющийся в составе желчи в свободном виде.

 

Поступающие в тонкую кишку желчные кислоты эмульгируют пищевые жиры, улучшая условия для липолиза, гидролиза эфиров холестерина. В терминальном отделе подвздошной кишки (активно) и в толстой кишке (пассивно) 90 95% желчных кислот реабсорбируются, возвращаясь по системе портального кровотока обратно в печень, и вновь выделяются в кишечник в составе желчи. Повышенные потери желчи компенсируются усиленным синтезом желчных кислот в печени.

 

Соли желчных кислот также имеют важное значение в процессе всасывания липидов. Особую роль в механизме всасывания жирных кислот и моноглицеридов играет мицелла, состоящая из желчной кислоты, жирной кислоты и моноглицерида. Жирная кислота и моноглицерид проникают через клеточную мембрану, а желчные кислоты остаются в полости кишечника для повторного образования мицелл, являясь переносчиком продуктов гидролиза липидов к эпителию кишечных ворсинок.

 

Синтез холестерина в печени представляет собой сложный многостадийный процесс, лимитируемый этапом образования мевалоновой кислоты из β гидрокси β метил глютарил КоА (ГМГ КоА) при участии ГМГ КоА редуктазы, активность которой угнетается поступлением холестерина с пищей.

 

Процесс желчеобразования и синтез желчных кислот – основной путь утилизации холестерина (на это расходуется около 80% его общего количества). Образование желчных кислот из холестерина происходит в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Это также многостадийный процесс, который лимитируется этапом гидроксилирования холестерина 7 α гидроксилазой.

 

Таким образом, роль энтерогепатической рециркуляции желчных кислот в регуляции липидного обмена на сегодняшний день не подвергается сомнению. Взаимосвязь секреции и синтеза желчных кислот и холестерина отражает важную роль печени в регуляции метаболизма липидов в организме.

 

Рис. 6. Спектр клинического применения урсодезоксихолевой кислоты (УДХК, УРСОСАН)

Доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отдела проблем сердечнососудистых заболеваний Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК «Росмедтехнологий» Андрей Владимирович Сусеков представил проблему «Статины и печень» в свете новых Рекомендаций ВНОК по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (2009). – По определению Института медицины Великобритании (1990), клинические рекомендации – это систематически разработанные положения, созданные для того, чтобы помочь врачу и пациенту в принятии правильных решений относительно адекватной врачебной тактики при определенных клинических ситуациях. Рекомендации секции атеросклероза ВНОК по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза – результат интенсивной совместной работы известных российских экспертов по проблеме атеросклероза. Основные положения рекомендаций адаптированы в соответствии с Европейскими рекомендациями 2007 года, английских рекомендаций по семейной гиперхолестеринемии (2008), а также в результате системного анализа международной научной литературы по проблемам диагностики и лечения атеросклероза по состоянию на конец 2008 года.

 

Согласно этим Рекомендациям к средствам, влияющим на липидный обмен, относятся:

 

– ингибиторы фермента ГМК КоА редуктазы (статины);

– секвестранты желчных кислот (ионно#обменные смолы);

– производные фиброевой кислоты (фибраты);

– никотиновая кислота;

– ингибитор абсорбции холестерина в кишечнике (эзетимиб);

– ПНЖС – ω#3 ПНЖК.

 

Ингибиторы ГМГ КоА редуктазы (статины) являются основными препаратами в лечении больных с атеросклерозом и ишемической болезнью сердца, а также пациентов с гиперхолестеринемией ГЛП II a, II b типов по классификации Фредериксона (1970). По данным исследования LTAP II, назначения статинов в США, Канаде, большинстве стран Западной и Восточной Европы составляют около 75%, в Российской Федерации, по данным фармакоэпидемиолгических исследований (ОСКАР 2006, МСС), – значительно меньше. В настоящее время растет количество лиц с хроническими заболеваниями печени, особенно с МС в сочетании с НАЖБП или метаболическими расстройствами на фоне хронического вирусного гепатита С, которым необходимо лечение статинами для предотвращения осложнений сердечно#сосудистых заболеваний (ССЗ). Зачастую опасение врачей вызывает повышение уровня печеночных ферментов АЛТ, АСТ при применении статинов, а также ряд других побочных эффектов (миопатии, дисфункция ЖКТ и т. д.). Что касается частоты гиперферментемий на фоне терапии статинами, то, по данным Национальной липидной ассоциации США (NLA), она носит дозазависимый характер. Повышение активности трансаминаз >3 верхней границы нормы (ВГН), как правило, бессимптомное и преходящее в 70% случаев, наблюдается оно при терапии статинами в терапевтических дозах у <1% больных, в максимальных дозах (80 мг/сут аторвастатина) или при комбинации с эзитимибом у 2,3% больных и не зависит от степени снижения ЛПНП. Повышение трансаминаз может быть при лечении всеми дозами разрешенных к применению статинов, но бывает это крайне редко. Нет четкой связи повышения трансаминаз с развитием повреждения печени и нарушением ее функции. По данным экспертов NLA, изолированное повышение трансаминаз без увеличения билирубина не является проявлением повреждения печени. Вне всякого сомнения, практическое значение имеет вопрос о необходимости рутинного мониторинга трансаминаз при терапии статинами. Согласно действующим международным рекомендациям мониторинг АСТ/АЛТ/ КФК у пациентов на терапии статинами без дополнительных жалоб не проводится.

 

При оценке переносимости безопасности лечения статинами следует уделять внимание жалобам пациента на желтуху, недомогание, слабость, сонливость как возможным проявлениям гепатотоксичности. Для диагностики поражения печени предпочтительно определение фракций билирубина, которые в отсутствии холестаза являются более четким маркером в сравнении с изолированным повышением трансаминаз. При подтверждении поражения печени следует прервать терапию статинами и установить причину. Изолированное бессимптомное повышение трансаминаз до 3 ВГН не требует отмены статинов. При изолированном бессимптомном повышении трансаминаз >3 ВГН следует определить их уровни повторно, при сохраняющейся гиперферментемии – исключить возможные вторичные причины.

 

В настоящее время имеется множество работ, которые подтверждают эффективность применения статинов при ССЗ, сочетающихся с заболеваниями печени. В Российских рекомендациях по диагностике и лечению дислипидемий в качестве препарата «прикрытия» у пациентов с «проблемной» печенью рекомендована УДХК (УРСОСАН). Во многих оригинальных исследованиях изучалась целесообразность сочетания статинов с УДХК.

Рис. 7. Влияние УДХК при монотерапии и в комбинации со статинами на насыщение (сатурацию)холестерином желчи

 

УДХК обладает многими свойствами, что обусловливает широкий спектр ее клинического применения (рис. 6):

 

  • Антихолестатическое действие препарата УРСОСАН основано на подавлении секреции токсичных желчных кислот, их всасывании в подвздошной кишке и, следовательно, выведении из организма.
  • Гипохолестеринемический эффект препарата связан со снижением синтеза холестерина в организме, уменьшением его секреции в желчь и угнетением абсорбции в кишечнике.
  • Литолитическое действие объясняется снижением литогенных свойств желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, повышением содержания желчных кислот, предупреждением образования и растворением желчных камней.

 

По данным рандомизированного проспективного исследования C.R. Gelaber (2004), включившего 48 пациентов с первичной гиперхолестеринемией, не отвечавших на лечение симвастатином или аторвастатином, совместный прием статина и УДХК (300 мг/сут) в течение 4 мес оказался более эффективным в снижении уровня холестерина ЛПНП в сыворотке крови по сравнению с приемом только статина (табл.).

 

Результаты исследования показали эффективность применения комбинированной терапии статинами в низких дозах и УДХК в лечении пациентов с первичной (семейной) гиперхолестеринемией, первоначально не отвечавших на лечение симвастатином или аторвастатином. Авторы отметили, что добавление УДХК позволило снизить дозу статинов в два раза и добиться выраженного гиполипидемического эффекта. Также в ходе клинических исследований было показано, что применение статинов в комбинации с УДХК оказывает более выраженное влияние на насыщение желчи холестерином, чем монотерапия правастатином или симвастатином (рис. 7).

 

Гиполипидемическая активность УДХК заинтересовала и нас, кардиологов#липидологов. В ближайшее время мы проведем исследование эффективности комбинированного применения ингибиторов ГМГ#КоА редуктазы и УДХК у пациентов с пограничными значениями трансаминаз печени и имеющих абсолютные показания для лечения статинами.

Источник: http://www.ursosan.ru/nauchnoe_dosie/Giperholester...


Автор: karaa


<< Применение китайского пластыря приревмотоидном артрите-опухли колени Сколько человек с болезнью живёт как давление &rt;&rt;

Новое:Сумамигрен действия, Диабетическая ретинопатия дифференциальный диагноз, Радикулит поясничного отдаёт боль в ногу

Опросник

*Ваше имя или псевдоним:


*Ваш e-mail (не отображается для всех пользователей):


*Ваш комментарий:




Весь сайт

Наши рассылки
Вреден ли лифтинг для лица
Сколько надо сеансов криосауны, чтобы вылечить артроз




Мы в соцсетях


РСС

Самая красивая героиня сериала "Игра престолов"










 

© 2014 Пропедевтика границы печени
Весь сайт Подписка